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Bêta-lactamine / Pénicilline

La pénicilline est le premier antibiotique découvert.

Elle fait partie d’un groupe plus vaste, ayant en commun le noyau bêta-lactame, les bêta-lactamines.


La découverte de la pénicilline est la plus grande avancée médicale du XXème siècle. Elle sera suivie de la mise en service de bien d’autres antibiotiques, notamment les bêta-lactamines.


Découverte de la pénicilline : Ernest Duchesne (1874 – 1912), le précurseur

Ernest Duchesne (ou Duchêne) est un médecin militaire de la fin du XIXème siècle, complètement oublié de nos jours, y compris du monde médical. Grâce à l’appui du grand Albert Calmette, il intègre l’école du Service de santé de Lyon, et y rencontre celui qui deviendra son maître, Gabriel Roux, un des tous premiers bactériologistes, qui l’oriente vers la microbiologie. Il lui propose comme sujet d’étude un possible antagonisme entre les bactéries et les moisissures : géniale prémonition !

Duchesne a l’idée de traiter des cobayes avec le Penicillium, puis de leur injecter des doses mortelles de bacilles de la typhoïde. Et miracle, les cobayes survivent.

Il vient de découvrir le principe de l’antibiothérapie, trente ans avant Fleming. Sa thèse, soutenue en 1897, fait alors grand bruit.

Mais ces remarquables travaux n’eurent pas de suite du fait des aléas de la vie de Duchesne, qui tomba rapidement malade, et mourut en 1912, à 38 ans seulement.

Le plus étonnant dans cette triste histoire, c’est que son maître Gabriel Roux n’ait pas poursuivi ses travaux, qu’il ne cite même pas dans sa propre liste de titres et travaux. Aucune des sommités médicales de l’époque  qui avaient été informées des travaux de ce génial précurseur n’eut l’idée de poursuivre ses recherches. Pauvre Duchêne !

Découverte de la pénicilline : Alexander Fleming (1881 – 1955), la vedette

Alexander Fleming est bactériologiste au St Mary’s Hospital de Londres. Nous sommes en 1928, et, en revenant de vacances, il découvre une boite de culture de staphylocoques qu’il avait oubliée sur une paillasse avant de partir. Il est connu pour sa grande distraction, et cet oubli n’est pas surprenant. Ce qui l’est plus, c’est que les moisissures qui se sont développées dans la boîte de Pétri ont pratiquement effacé la présence des staphylocoques. Sans l’avoir cherché, Fleming vient de découvrir la pénicilline. C’est le caractère fortuit de cette découverte scientifique que l’on appelle  sérendipité.

La moisissure qu’il va cultiver est un champignon microscopique appelé Penicillium notatum, qui va s’avérer efficace sur de nombreux germes  Gram +, (streptocoque, méningocoque, gonocoque, pneumocoque), mais pas sur tous. Il découvre que cette substance présente dans le champignon, la pénicilline, n’agit que très lentement sur les germes, contrairement à un antiseptique.

Il va alors tester sa découverte sur des animaux de laboratoire sains : la pénicilline n’est pas toxique pour l’animal, mais son activité disparaît rapidement en présence de sang.

Fleming en conclue que la brièveté d’action de la pénicilline chez les animaux sains la rend inapte à traiter les infections. Et il commet une erreur fatale : ne pas tester la pénicilline sur des organismes infectés.

Sa publication passe totalement inaperçue, et l’on oublie la pénicilline pendant dix ans.

Découverte de la pénicilline : Florey et Chain, la touche finale

Les travaux de Fleming furent repris par deux chercheurs, l’australien Howard Florey et l’allemand Ernst Chain, travaillant tous deux au Royaume Uni. Ils utilisèrent la pénicilline chez des animaux infectés par le streptocoque, et les guérirent tous. Ils publient en 1940 leurs travaux dans le Lancet, la grande revue médicale anglaise.

Leur problème, c’est que l’obtention d’un seul traitement chez l’homme nécessite l’emploi de deux mille litres de filtrat de Penicillium. C’est l’industrie pharmaceutique américaine qui va entrer en jeu pour produire des quantités de pénicilline suffisantes pour traiter les blessés de guerre, puisque les Etats-Unis viennent d’entrer en guerre après Pearl Harbour. On se souvient que le film culte Le troisième homme parle d’un trafic de pénicilline dans Vienne à la fin de la guerre.

Découverte de la pénicilline : la consécration du Prix Nobel

Par un extraordinaire hasard de l’Histoire, c’est Fleming qui fit la première prescription de pénicilline en 1942, à un patient atteint de méningite, et qui survécut grâce au traitement. Le médicament lui fut fourni par Florey !

Le 10 décembre 1945, Fleming, Florey et Chain se virent attribuer le prix Nobel de médecine, pour la plus importante avancée médicale du XXème siècle, la découverte des antibiotiques.

Les différents types de pénicilline

Les pénicillines sont des antibiotiques appartenant au groupe des bêta-lactamines.

La pénicilline de base est active essentiellement sur les germes Gram +, mais elle est de moins employée du fait des phénomènes de résistance, à l’exception notable du bacille de la syphilis, le Treponema pallidum, qui est toujours sensible à la benzathine benzylpénicilline injectable (Extencilline®)..

Les familles d’antibiotiques qui portent le nom de pénicilline sont les suivants : la benzylpénicilline ou pénicilline G, forme injectable de la pénicilline ; la benzathine benzylpénicilline (Extencilline®),, pour le traitement de la syphilis) ; la phénoxyméthylpénicilline, ou pénicilline V, forme orale de la pénicilline (Oracilline®)  ; les aminopénicillines ou pénicilline A (essentiellement l’ampicilline et l’amoxicilline, très utilisée, surtout en association avec l’acide clavulanique) ; les pénicillines résistantes aux pénicillinases (bêta-lactamases), ou pénicillines M (méticilline, oxacilline et cloxacilline) ; les autres catégories sont réservées à l’usage hospitalier : carboxypénicillines (carbénicilline et ticarcilline) ; uréidopénicillines (azlocilline, mezlocilline et pipéracilline) ; amidopénicillines (pivmécillinam).

Les Bêta-lactamines

Les bêta-lactamines sont de loin la classe d’antibiotiques la plus utilisée. Ils ont en commun le noyau bêta-lactame.

La classification qui suit regroupe peu ou prou celle donnée dans le paragraphe précédent : les pénicillines, que l’on peut classer en fonction de leur spectre d’action (d’étroit à étendu, en passant par moyen et large) ; les céphalosporines, de première  à quatrième génération (CG1, CG2, CG3, CG4) ; les carbapénèmes ; les monobactames et les inhibiteurs des bêta-lactamases.

Résistance aux antibiotiques (antibiorésistance)

La résistance bactérienne aux antibiotiques est un véritable problème de santé publique.

Les bactéries soumises à l’action d’un antibiotique subissent ce que l'on appelle une pression de sélection, au sens que Darwin donnait à ce terme. Cette pression de sélection favorise la sélection des bactéries les plus susceptibles de résister à l’antibiotique utilisé.

Plusieurs mécanismes peuvent expliquer l’apparition de cette résistance : des mutations chromosomiques, responsables d’une résistance acquise (il existe également une résistance naturelle) ; une résistance plasmidique (les plasmides sont de petits morceaux d’ADN que l’on trouve en dehors du noyau). Des bactéries résistent aux bêta-lactamines par production d’une bêta-lactamase (pénicillinase).

Ce phénomène de résistance est aussi vieux que les antibiotiques, puisque les premiers cas de résistance à la pénicilline G sont apparus trois ans après la mise en service de ce premier antibiotique.

Le phénomène de résistance s’est nettement amplifié, et on assiste actuellement à l’émergence de bactéries multirésistantes, les redoutables BMR. Quand un germe est résistant à la méticilline, il l’est également pour toutes les pénicillines, comme le SARM ou Staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) résistant à la méticilline.

On évoque même l’existence d’une « superbactérie », pire cauchemar des infectiologues.

Allergie à la pénicilline

Les antibiotiques, comme tous les médicaments, mais peut-être plus que d’autres,  peuvent être responsables d’allergies, et tout le monde connaît la fameuse « allergie à la pénicilline », même si cet antibiotique n’est plus vraiment employé. En fait, quand un patient est allergique à la pénicilline, il peut l’être également plus ou moins vis-à-vis de tous les antibiotiques de la même famille, qui contiennent le noyau bêta-lactame de la pénicilline.

Cependant, la plupart des patients confondent effets secondaires (diarrhée, nausées) et l’allergie. Quand un même effet secondaire se produit à chaque utilisation, on peut parler d’intolérance. L’allergie, en revanche, est un phénomène particulier qui se traduit par des manifestations cutanées (éruption, œdème, prurit, urticaire) ou respiratoires (sensation d’étouffement, voire crise d’asthme). La forme la plus sévère de l’allergie est représentée par le fameux œdème de Quincke, qui est un choc anaphylactique, parfois mortel.

Article publié le 12 septembre 2016

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